Mihai Antonescu a studiat în comuna Nucet, apoi în Pitești și, în cele din urmă, la Colegiul Sfântul Sava din București. A absolvit apoi Facultatea de Drept a Universității București și și-a susținut doctoratul în 1929.
A devenit asistent la Academia de Studii Comerciale și Industriale din București. În anii 1930, a făcut parte din Partidul Național Liberal, însă, treptat, vederile sale antisemite l-au împins spre liderii de extrema dreapta.
În anul 1938, a devenit avocatul generalului Ion Antonescu, care era judecat într-un proces de bigamie. Cei doi Antonești, care nu erau rude, au devenit prieteni apropiați.
După ce Ion Antonescu l-a alungat pe Regele Carol al II-lea și a devenit prim-ministru, l-a numit pe Mihai Antonescu ministru al Justiției. Apoi, acesta a devenit vicepreședinte al Consiliului de Miniștri și a girat și portofoliile Propagandei și Externelor.
În perioada iunie 1941 – ianuarie 1942, a fost prim-ministru interimar al României, în condițiile în care Ion Antonescu plecase pe front. În acea perioadă, el pleda pentru purificare națională și pentru renunțarea la ceea ce numea ”omenia siropoasă, vaporoasă”.
Cerea alungarea peste graniță a tuturor evreilor din Basarabia și din Bucovina. Tot el cerea subordonaților săi să fie fără milă față de evrei și să tragă cu mitraliera, dacă va fi nevoie.
Într-o ședință a Consiliului de Miniștri a declarat că îi este indiferent dacă românii vor intra în istorie ca barbari. Împreună cu Ion Antonescu, s-a făcut vinovat de organizarea lagărelor morții din Transnistria, de masacrul de la Odesa și de alte acte oribile comise de autoritățile române.
Mihai Antonescu a negociat acorduri cu Germania nazistă pentru formarea de echipe comune pentru exterminarea evreilor. Mai mult, în 1942, a negociat cu Himmler deportarea a aproximativ 300.000 de evrei din România în lagărul morții din Belzec, din Polonia ocupată de germani.
Doar 17.000 de evrei considerați utili pentru economie erau cruțați. Românii ar fi trebuit să deporteze câte 2.000 de evrei pe zi, care urmau să fie gazați și apoi arși.
În schimbul exterminării lor, Mihai Antonescu i-a cerut lui Himmler să sprijine retrocedarea Transilvaniei de Nord. Însă, în contextul înfrângerii de la Stalingrad și pentru că Germania nu manifesta nici un fel de intenție legată de retrocedarea Transilvaniei de Nord, deportarea evreilor spre Belzec nu a mai avut loc.
Mihai Antonescu a fost demis și arestat de Regele Mihai I la 23 august 1944. A fost dus o perioadă în Uniunea Sovietică, apoi a fost judecat și condamnat la moarte. A fost executat la 1 iunie 1946.
